頭痛電子報撰文”偏頭痛患者的腦白質病變”
文/鄭淳予 醫師
偏頭痛患者儘管沒有明顯危險因子 (如高齡、高血壓或糖尿病等等)，仍有較高的風險罹患腦白質病變甚至其他腦心血管病變，如中風或急性心肌梗塞。
分享我於9月份為台灣頭痛學會-頭痛電子報的撰文，感謝電子報主編陳韋達醫師的邀稿，我用更淺顯易懂的文字將”偏頭痛患者的腦白質病變”介紹給各位。
(如果你喜歡投影片版本，還可以看 這裡 )
在這篇文章中你會了解:
1. 腦白質病變到底是什麼?
2. 臨床上在偏頭痛患者有多常見?
3. 它與頭痛症狀之間又有什麼關係呢?
偏頭痛患者的腦白質病變
傳統上，偏頭痛被認為是一種良性疼痛，以往大家認為偏頭痛長期下來是不會造成腦部傷害的，而隨著影像檢查的發達和普遍，臨床醫師有時會替頭痛病人安排腦部影像檢查，以排除器質性的腦病變。
久而久之，有研究學者注意到，不少偏頭痛患者的腦部有腦白質病變 (cerebral white matter hyperintensities; WMH)。於是，此一現象開始獲致治療頭痛的臨床醫師甚至病患本身的關注。
腦白質病變到底是什麼? 臨床上在偏頭痛患者有多常見? 它與頭痛症狀之間又有什麼關係呢?
流行病學研究中，腦白質病變在偏頭痛患者的盛行率從4%到59%皆曾被報導過2，這些數據的差異多半是來自研究族群的差異和測量腦白質病變的方法學不同。
再來就提到大家可能最關心的問題，腦白質病變在臨床上有什麼重要性呢?
一項集合22個全基因關聯研究 (Genome-wide association)，共37萬5千名個案的meta-analysis研究發現10，目前從偏頭痛患者所識別出的基因座(identified loci)，多在血管組織中有豐富的基因表現，且與血管的發育及損傷修復能力 (vascular wound healing) 密切相關。
偏頭痛患者儘管沒有明顯危險因子 (如高齡、高血壓或糖尿病等等)，仍有較高的風險罹患腦白質病變甚至其他腦心血管病變，如中風或急性心肌梗塞1。
腦白質病變到底是什麼
腦白質病變和我們常提到的腦中風，也就是腦梗塞(cerebral infarcts)，在影像上的顯影是不同的，在病理上的變化也是有差別的。
腦白質病變在核磁共振影像的T2-weighted和FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery sequence) 序列皆是高訊號的顯影，病灶通常呈現較亮的影像。(圖一)
圖一:腦白質病變(cerebral white matter hyperintensities)在核磁共振FLAIR序列上的高訊號顯影。Modified from (2008) Biol Psychiatry, 64(4), 273-80.
病理上的變化多半為局部神經髓鞘受損 (local loss of myelin) 和astrocytic gliosis，與腦中風的急性缺血損傷不盡相同。
目前致病機轉雖有爭議，但多數學者認為血腦障壁 (blood-brain barrier) 的長期損壞和慢性的腦部小血管病變，可能是導致腦白質病變的原因1。
臨床上在偏頭痛患者有多常見
流行病學研究中，腦白質病變在偏頭痛患者的盛行率從4%到59%皆曾被報導過2，這些數據的差異多半是來自研究族群的差異和測量腦白質病變的方法學不同。
隨著核磁共振機器和影像擷取技術的進步，如利用3D CUBE FLAIR細切的核磁共振序列偵測腦白質病變，較一般傳統FLAIR序列對於腦白質病變的偵測就會更為敏感和精細了。
而可以確定的是，多數cohort studies與meta-analysis2皆證實偏頭痛患者，在控制了血管危險因子後，仍較一般健康族群有更高的風險罹患腦白質病變。
在重要的CAMERA (Cerebral Abnormalities in Migraine, an Epidemiological Risk Analysis) 研究中，女性病患不論是否有預兆型的偏頭痛，罹患腦白質病變的機率皆較健康人高 (患者比上健康族群，皮質下的深層白質病變的嚴重度落在病變總體分佈前20個百分位中之勝算比OR=2.1)3。
此外，CAMERA研究的9年長期追蹤結果也發現，深層白質病變的惡化 (progression) 程度也是在女性病患族群較為明顯4。
腦白質病變在臨床上有什麼重要性呢
再來就提到大家可能最關心的問題，腦白質病變在臨床上有什麼重要性呢?
CAMERA研究顯示：腦白質病變好發於頭痛發作較頻繁的患者。研究發現，若平均每月的頭痛發作大於一次，則患者罹患腦白質病變的機會為發作少於一次的患者的2.6倍3。
另一個研究團隊也發現5，偏頭痛病史越長與每月發作頻率越高的病人，罹患腦白質病變的機率也較高。因此，腦白質病變的發生率和頭痛的臨床指標息息相關。
值得注意的是，偏頭痛患者若同時合併憂鬱症或昏厥病史，罹患腦白質病變的風險亦較高2, 6, 7。此外，大型流病研究發現8，腦白質病變和未來發生中風，失智及死亡的機率相關。
但在偏頭痛族群，這方面的研究較少，目前只知道，根據CAMERA4和EVA (Epidemiology of Vascular Ageing study)9二個大型研究，腦白質病變對心智功能的影響並不顯著。
全基因關聯研究
一項集合22個全基因關聯研究 (Genome-wide association)，共37萬5千名個案的meta-analysis研究發現10，目前從偏頭痛患者所識別出的基因座(identified loci)，多在血管組織中有豐富的基因表現，且與血管的發育及損傷修復能力 (vascular wound healing) 密切相關。
這個研究證實了偏頭痛患者在先天上就有較脆弱和異常的血管功能，而此一缺陷也可能在偏頭痛的致病機轉中扮演重要的角色，或許就是偏頭痛患者易罹患腦心血管病變的原因。
結語
偏頭痛患者儘管沒有明顯危險因子 (如高齡、高血壓或糖尿病等等)，仍有較高的風險罹患腦白質病變甚至其他腦心血管病變，如中風或急性心肌梗塞1。
將來，若能有更多的研究釐清偏頭痛患者罹患腦心血管病變的致病機制，並進一步發展有效的治療與預防，將是提昇偏頭痛臨床照護的重要契機與廣大病患族群之福！
參考文獻
1. Tana C, Tafuri E, Tana M, et al. New insights into the cardiovascular risk of migraine and the role of white matter hyperintensities: is gold all that glitters? The journal of headache and pain 2013;14:9.
2. Bashir A, Lipton RB, Ashina S, Ashina M. Migraine and structural changes in the brain: a systematic review and meta-analysis. Neurology 2013;81:1260-1268.
3. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions. Jama 2004;291:427-434.
4. Palm-Meinders IH, Koppen H, Terwindt GM, et al. Structural brain changes in migraine. Jama 2012;308:1889-1897.
5. Trauninger A, Leel-Ossy E, Kamson DO, et al. Risk factors of migraine-related brain white matter hyperintensities: an investigation of 186 patients. The journal of headache and pain 2011;12:97-103.
6. Gudmundsson LS, Scher AI, Sigurdsson S, et al. Migraine, depression, and brain volume: the AGES-Reykjavik Study. Neurology 2013;80:2138-2144.
7. Kruit MC, Thijs RD, Ferrari MD, Launer LJ, van Buchem MA, van Dijk JG. Syncope and orthostatic intolerance increase risk of brain lesions in migraineurs and controls. Neurology 2013;80:1958-1965.
8. Debette S, Markus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;341:c3666.
9. Kurth T, Mohamed S, Maillard P, et al. Headache, migraine, and structural brain lesions and function: population based Epidemiology of Vascular Ageing-MRI study. Bmj 2011;342:c7357. 10. Gormley P, Anttila V, Winsvold BS, et al. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine. Nat Genet 2016;48:856-866.
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